Person 15 er født med TSD, men begge foreldrene (7 og 8) er friske bærere. Når to friske foreldre får et sykt barn, må allelet være recessivt. Den syke har fått ett sykdomsallel fra hver av foreldrene og er homozygot, tt.

Arven er autosomal og ikke kjønnsbundet. To trekk i stamtreet viser det:

• Figuren merker flere menn som friske bærere (1, 7, 10 og 12). En mann har bare ett X-kromosom. Ved X-bundet recessiv arv kan han derfor ikke være frisk bærer, han ville vært syk.
• Person 15 er en jente som er syk, mens faren (7) er frisk. En datter arver farens eneste X-kromosom. Ved X-bundet recessiv arv måtte faren selv ha vært syk.

Vi bruker T for det normale allelet og t for TSD-allelet. Genotypene i foreldregenerasjonen blir da:

• Person 1: bærer, altså Tt.
• Person 2: uten TSD-allelet, altså TT.
• Person 3: uten TSD-allelet, altså TT.
• Person 4: bærer, altså Tt.

Person 7 har fått t-allelet sitt fra person 1, og person 8 har fått sitt fra person 4.

Eneggede tvillinger kommer fra det samme befruktede egget. Fosteranlegget deler seg i to tidlig i utviklingen, og tvillingene har derfor samme arvestoff. Enten er begge bærere, eller så er ingen av dem det. Det er altså ikke mulig at bare den ene er bærer ut fra hvordan allelene er arvet.

Det finnes likevel ett unntak. Oppstår det en nymutasjon i akkurat dette genet hos den ene tvillingen etter at fosteranlegget har delt seg, kan de to skille seg fra hverandre. Sjansen for at en slik mutasjon skal treffe nettopp dette genet er svært liten.

Toeggede tvillinger kommer fra to ulike egg som er befruktet av to ulike sædceller. Genetisk er de som vanlige søsken. Foreldrene 7 og 8 er begge Tt:

Skjemaet gir 1/4 TT, 1/2 Tt og 1/4 tt. Sannsynligheten for at et barn er bærer, er altså 1/2, det vil si 50 %.

Sannsynligheten for at nøyaktig én av de to toeggede tvillingene er bærer, blir den samme:

I et miljø med mye tuberkulose vil bærere (Tt) overleve bedre og få flere barn enn de som er TT, dersom de er mer motstandsdyktige mot sykdommen. Bærerne fører t-allelet videre til neste generasjon.

Samtidig blir noen få tt-individer født, og de dør før de rekker å få barn. Seleksjonen fjerner altså også t-alleler.

Så lenge fordelen hos de mange bærerne er større enn tapet gjennom de få syke, vil frekvensen av t-allelet øke. Dette kalles heterozygotfordel eller balansert seleksjon.

Effekten blir størst når sykdomspresset er høyt. Mange jødiske befolkninger levde i tette bysamfunn der tuberkulose spredte seg lett, og der ville en slik fordel telle mye.

Et kjent eksempel på det samme er sigdcelleanemi. Bærere av sigdcelleallelet tåler malaria bedre, og allelet er derfor vanlig i områder med mye malaria.

I en liten populasjon er det tilfeldig hvilke individer som får barn, og hvilke alleler som blir ført videre. Allelfrekvensene kan derfor endre seg mye fra generasjon til generasjon uten at seleksjon er inne i bildet. Dette kalles genetisk drift, og den virker sterkere jo mindre populasjonen er.

Blir en populasjon kraftig redusert, snakker vi om en flaskehals. Flytter en liten gruppe og starter en ny populasjon, kaller vi det en grunnleggereffekt. I begge tilfellene er det tilfeldig hvilke alleler de få som er igjen, har med seg. Var t-allelet tilfeldigvis litt vanlig blant dem, blir frekvensen høy i den nye populasjonen.

Fordi t-allelet er recessivt, er det skjult hos bærerne. Seleksjonen fjerner det bare langsomt, selv om alle tt-individene dør tidlig.

Gruppene giftet seg dessuten mest innad i egen gruppe. Da kom det lite nytt arvestoff inn utenfra, og den høye frekvensen ble holdt ved lag i mange generasjoner.

Et barn kan bare få TSD hvis begge foreldrene bærer t-allelet. Er begge Tt, er sjansen 1/4 ved hver graviditet. Er bare den ene bærer, kan de ikke få et sykt barn i det hele tatt.

Testprogrammene finner de heterozygote bærerne før de får barn. Dermed blir risikoparene oppdaget, og de kan velge selv: å ikke få barn sammen, å bruke donorsæd eller donoregg, eller å ta fosterdiagnostikk under svangerskapet.

Grunnen til at effekten kom så raskt, er at tiltaket virker på hvilke par som får barn, og ikke på allelfrekvensen i befolkningen. Nesten alle barn med TSD blir født av to bærere. Når disse parene blir funnet, faller antallet syke barn med én gang.

Naturlig seleksjon mot et recessivt allel ville tatt svært lang tid. Det aller meste av t-allelene ligger skjult hos friske bærere og blir ikke rammet av seleksjonen. Testprogrammene har derfor nesten ikke endret hvor vanlig t-allelet er i befolkningen, men de har nesten fjernet sykdomstilfellene.

Den genetiske koden blir lest tre og tre baser om gangen. Hver base-trippel er et kodon som koder for én aminosyre.

Et tillegg på fire basepar er ikke delelig med tre. Leserammen blir derfor forskjøvet fra det punktet mutasjonen sitter. Alle kodonene videre i genet blir lest feil, og proteinet får en helt annen aminosyrerekkefølge etter mutasjonen. Ofte dukker det også opp et stoppkodon tidlig i den nye leserammen, slik at proteinet blir avkortet. Enzymet mister da funksjonen sin. En slik mutasjon kalles en leserammemutasjon.

Et tillegg på seks eller ni basepar er derimot delelig med tre. Leserammen blir beholdt, og resten av genet blir lest riktig. Det eneste som skjer, er at det blir satt inn to eller tre ekstra aminosyrer i proteinet. Enzymet kan da ofte fungere helt eller delvis som før, særlig hvis de ekstra aminosyrene ikke havner i det aktive setet.

Onkelen på mannens farsside døde av TSD og var altså tt. Han fikk ett t-allel fra hver av foreldrene sine. Besteforeldrene til den unge mannen på farssiden er friske, og må derfor begge være Tt:

Blant de friske barna fra en slik krysning er 1 TT og 2 Tt. Mannens far er frisk, så sannsynligheten for at han er Tt, er 2/3. Mannens mor har ingen tilfeller i familien, og vi regner henne som TT.

Kvinnens familie er bygd opp på samme måte, men med onkelen på morssiden. Besteforeldrene hennes på morssiden er begge Tt, moren er Tt med sannsynlighet 2/3, og faren regner vi som TT.

Besteforeldrene på mannens morsside og på kvinnens farsside vet vi ingenting sikkert om. Det er ikke kjent TSD i disse grenene av familiene, så vi regner dem som TT.

Er faren Tt og moren TT, blir krysningen slik:

Halvparten av barna blir bærere. Sannsynligheten for at den unge mannen er bærer, blir derfor $\frac{2}{3}\cdot \frac{1}{2}=\frac{1}{3}$. Det samme gjelder den unge kvinnen.

Nå kan vi sette opp to alternativer for det unge paret:

Alternativ 1: Minst én av dem er TT. Krysningsskjemaet over viser at Tt × TT bare gir TT og Tt. De kan da ikke få barn med TSD.

Alternativ 2: Begge er Tt. Da gjelder det første krysningsskjemaet, og 1/4 av barna får TSD.

Sannsynligheten for at begge er bærere og at barnet blir tt, blir:

Sjansen for at paret får et barn med TSD, er altså omtrent 3 % ved hver graviditet. Det er lavt, men klart høyere enn i befolkningen ellers. Som genetisk rådgiver ville jeg foreslått at begge tok en bærertest. Er bare den ene bærer, er risikoen null. Er begge bærere, er risikoen 1/4 ved hver graviditet.